Quand les cryptographes de la Renaissance eurent admis qu'un alphabet simplement décalé était trop prévisible, l'idée suivante vint naturellement : brouiller l'alphabet de façon systématique, en commençant par un mot que les deux parties pouvaient retenir. Les alphabets à mot-clé — d'abord le mot, ensuite le reste — figurent dans les manuels de chiffre du XVIe siècle, parmi eux le De Furtivis Literarum Notis de Giambattista della Porta (1563), et restèrent un ingrédient standard de la cryptographie à la main pendant des siècles.
L'attaque qui ruine toute substitution fixe était alors vieille nouvelle. Al-Kindi, polymathe bagdadien du IXe siècle, décrit dans un traité le déchiffrement des messages monoalphabétiques par la fréquence des lettres — alphabets à mot-clé compris, même si l'Europe ne le lira que des siècles plus tard. Tout alphabet à clé depuis vit sous le même verdict : la correspondance est fixe, donc les comptages la trahissent.
La leçon anglaise la plus célèbre sur la faiblesse des substitutions est la correspondance qui perdit Marie, reine d'Écosse. Ses lettres à Anthony Babington employaient un alphabet de substitution fixe (au cœur d'un nomenclateur) ; le cryptanalyste de Walsingham, Thomas Phelippes, les lut par analyse fréquentielle, et un postscriptum forgé demandant les noms des conjurés attira les signatures finales. Marie fut exécutée sur ces preuves. La leçon du complot — un alphabet fixe, si habilement muni d'une clé soit-il, ne survit pas à un statisticien patient — poussa la cryptographie élisabéthaine vers des répertoires de code de mille entrées.
Les alphabets à mot-clé n'ont jamais disparu : ils ont déménagé dans les livres d'énigmes, l'entraînement des transmetteurs en temps de guerre et les salles de classe. Comme clé, ils échouent ; comme aide mémoire, ils restent sans égal — un enfant peut reconstruire l'alphabet entier à partir d'un seul mot, ce qui fait du chiffre par mot-clé la première substitution à vraie clé secrète qui s'apprend naturellement.